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全身性疾病也是继发性癫痫的重要病因：代谢性疾病如低血糖（血糖低于 2.8mmol/L）、低血钙（血钙低于 2.0mmol/L）、尿毒症（血肌酐高于 707μmol/L）、肝性脑病（血氨高于 180μmol/L），通过影响神经元代谢诱发发作，这类癫痫多为急性发作，纠正代谢紊乱后发作可缓解；中毒包括药物中毒（如抗抑郁药过量、有机磷中毒）、酒精中毒（急性酒精中毒或酒精戒断），其中酒精戒断引发的癫痫多在停酒 12-48 小时出现，表现为全身性发作；自身免疫性疾病如自身免疫性脑炎、系统性红斑狼疮，通过免疫攻击脑组织导致癫痫，约 30% 自身免疫性脑炎患者以癫痫为首发症状，且多为难治性发作。
